我国约有1.3亿偏头痛患者，但长期被医学界忽视，大量患者与止痛药的滥用相伴。 随着新一代革命性疗法的出现和跨国药企的进入，偏头痛标准化诊疗体系的发展是否会迎来新的转折点？
撰写者 | 凌君
如果不出意外，未来一两年，一批跨国药企巨头将在中国展开新一轮竞争，其中包括大家熟知的辉瑞、诺华、礼来、梯瓦……赛道是偏头痛、中国拥有1.3亿患者的市场。
2023年6月，Teva的偏头痛预防药物靶向CGRP抑制剂在粤港澳大湾区获批。 去年7月以来，辉瑞、诺华、礼来、灵北等公司的同类产品均已在大湾区或海南博鳌乐城完成了国内首个药品监管工作，部分产品已正式申请在华上市。
中国是世界上偏头痛患者数量最多的国家。 每当疼痛剧烈时，自行服用对乙酰氨基酚、布洛芬等止痛药是大多数患者的救命稻草。 但非特异性止痛药不仅可能有一些胃肠道副作用，而且长期使用后还会产生耐药性。 原来，一颗止痛药10分钟后就有清爽感，但两三片后，半个多小时后效果依然乏善可陈。
CGRP（降钙素基因相关肽）靶向药物是最新一代偏头痛治疗/预防药物，全球首款产品于2018年上市。根据IQVIA Link数据，此前偏头痛药物全球年销售额仅为22亿美元2019年，但随着CGRP药物的出现，预计2026年将达到132亿美元。
然而，与新药可能带来的“绝对疗效”的提升相比，中华医学会疼痛学会头面部疼痛研究组副组长、仁济医院神经内科主任医师李燕生上海交通大学医学院附属医院告诉《医学世界》，“过去我们在偏头痛领域的医疗服务供给是‘灾难’。” 他预计，随着市场的扩大，医疗诊所与产业的融合将推动国内偏头痛诊疗体系的建设。
革命性的“偏头痛药物”
作为一种常见的神经系统疾病，全球约有13亿偏头痛患者。 根据2022年版《中国偏头痛诊治指南》的描述，临床特点是反复发作，多为单侧、中度至重度搏动性疼痛。 常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等症状。
我国18岁以上人群年患病率约为9.3%，女性患病率为男性的2-3倍。 偏头痛并不是罕见的疑难杂症，由于“不致命”、“痛就是痛”，长期以来并未受到社会的重视。 偏头痛的流行病学表明，偏头痛的疾病负担在人类所有疾病中位居第二位。
“假设你能活到正常寿命，但是当你头痛的时候，你就不能做出瘫痪之类的事情了。你总共损失了多少正常寿命，就是所谓的健康寿命损失年数。” 李燕生说，“一般从十几岁开始，头痛可能会反复发作，一直到六十岁左右，而对于女性来说，绝经后偏头痛发作的频率逐渐减少。”
目前，偏头痛的发病机制尚不清楚，也没有办法治愈。 治疗主要集中于急性期疼痛缓解和预防发作。 在急性期，主要使用布洛芬、对乙酰氨基酚等非特异性治疗以及曲坦类药物等药物缓解急性期疼痛。 多次、重复用药还会导致‘药物过度使用性头痛（MOH）’，形成恶性循环。”李燕生说。
未被满足的医疗需求创造了巨大的市场，制药企业自然不会错过这个机会。 近年来，海外陆续推出针对CGRP的新一代偏头痛预防药物。 CGRP作为大脑三叉神经痛觉纤维末梢释放的蛋白质，参与神经系统疼痛传递过程，目前被认为是治疗偏头痛的最佳靶点。
中国人民解放军总医院神经内科主任医师赵东告诉“医学界”，CGRP靶点的研发从发现机制、动物实验已经经历了30多年进入人体，直至药物最终上市。 划时代的产品。”
2018年5月，安进与诺华联合研发的首个CGRP受体单克隆抗体获得美国FDA批准。 临床数据显示，平均每月偏头痛发作8.3次，曾接受2-4次预防药物治疗失败的患者，与安慰剂组相比，预防药物使头痛发作次数减少了3.2至3.7天。
蓝海正式开启，百亿美元市场伴随着火药味。 2018年至2022年，全球共有8个相关药物上市，在此期间也引发了一系列跨国药企之间的专利诉讼纠纷。 去年5月10日，辉瑞投资116亿美元收购一家生物制药公司，获得药物ODT，该药物是目前唯一可口服、急性治疗和预防兼备的CGRP偏头痛产品。
正面交锋也正在进行中。 今年6月19日，礼来公司宣布其药物与辉瑞公司用于缓解头痛的ODT类似，但未能在主要临床终点上获胜。 此前，艾伯维 () 在一场正面交锋中击败了 ODT。
李燕生指出，对于用老一代预防药物有效治疗的患者来说，新药能否带来更多“峰值疗效”还需要更多观察。 “但除了辅助治疗外，它们最大的优点是用药频率低，只需每月或每季度一次，而且安全性非常好。传统的偏头痛预防药物主要包括钙拮抗剂、抗癫痫药、抗抑郁药、β受体阻滞剂等，也有一定的作用。”效果不错，但需要每天服用，而且由于耐受性差和禁忌症，大规模使用仍然很困难。”
与老一代药物相比，临床试验表明，CGRP药物的轻度、暂时性不良事件主要包括注射部位皮疹、便秘、恶心等。 在长期随访中，CGRP mAb在心血管系统中也表现出良好的安全性，且不影响肝功能。
“对于那些经常服用止痛药而未能尝试‘老药’预防性治疗的患者来说，后续使用CGRP药物仍然有显着的效果，相当于为临床治疗增添了一张‘王牌’。” 李彦生解释道。
每年药品费用超过5万元，新药能否在国内普及？
一位熟悉该领域药企营销部门的人士向《医药世界》透露，上述药企中至少有3家已经开始在中国招募CGRP项目的商业化团队。 “如果对获批没有信心，药企一般不会过早组建团队，预计两年内至少会陆续推出两到三个药物。”
“但是它们的功效差别有多大呢？” 该人士分析称，虽然不同药物各有优缺点，适应症也略有差异，但总体处于“同一数量级”。 “谁能在国内先获批，谁就拥有先发优势，他就会第一个进入医院，开展患者教育等一系列活动，抢占市场。”
在全球市场上，2020年销售额最高的两款CGRP药物来自诺华/安进和礼来，分别为5.42亿美元和3.63亿美元，两者都是2018年推出的首批产品。
辉瑞的ODT虽然2020年中才获批，但凭借口服给药实现弯道超车，兼顾急性止痛和预防用药两大适应症，2022年第四季度销售额达到213支一举突破百万美元。 第一的。 “与需要注射的单克隆抗体相比，可以口服、覆盖疾病谱更广的药物肯定会拥有更大的市场优势。” 那人说道。
但这一切的前提都是不考虑价格。 目前全球有8种相关药物，其中注射用单克隆抗体4种、口服药物3种、鼻喷雾剂1种。 其中，八片装ODT口服药海外市场价格约为941美元。 单片即可缓解急性期偏头痛，预防性治疗需隔日服用； 售价为单次注射627美元，与其他单克隆抗体CGRP一样，用于预防性治疗，每月注射一次。
《中国偏头痛诊疗指南》也指出，由于CGRP或其受体单克隆抗体价格较高，目前上市的国家对其临床应用有严格的适应症。 具体的预防治疗方案应根据医生的临床判断和患者的个体需求制定。 这些也是我国上市后需要进一步讨论和规范的问题。
赵东介绍，在已上市的海外市场，CGRP药物多作为偏头痛的二线治疗，适合因副作用或禁忌症而无法使用经典药物，或尝试过所有药物的患者。可用药物但效果仍不佳的患者。
与抗肿瘤药物等救生药物不同，偏头痛患者对价格高度敏感。 一盒24粒布洛芬胶囊只要30元。 仅仅为了更好地“止痛”，一年就要花费5万多元，这对大多数患者来说是难以接受或负担不起的。
“当越来越多的同类产品获批后，价格战肯定会打响。要想在这个领域长期发展，药企首先要做的就是缴纳医保费用。超过60%。” 上述药企人员分析，中国庞大的偏头痛人群也给了药企“以量换价”的充足空间。
不过，无论是降价，还是进一步临床证明疗效优势、扩大适应症等，“无诊断、无处方”，CGRP药物想要在中国复制海外市场的辉煌，也引起患者和医生的关注。 。 偏头痛重视诊断和治疗。
据《中国偏头痛诊治指南》数据显示，我国偏头痛患者就诊率仅为52.9%，医生诊断正确率为13.8%。 预防治疗不足和镇痛药过度使用的情况很常见。 中山大学孙逸仙纪念医院神经内科主任医师刘忠林曾公开表示，门诊中存在大量患者过度使用止痛药并自行加大剂量的现象。 大量患者没有得到正规的预防性治疗，导致很多急性患者转为慢性。
“特别是在三四线市县，很多医院没有专门治疗偏头痛的医生。” 李燕生说，“要么直接开止痛药，要么就痛，不吃药两天就好了。与肿瘤、中风等相比，大家认为偏头痛没那么重要，已经长期被漏诊和误诊。”
尽管跨国药企在CGRP目标上叫嚣甚嚣尘上，但肿瘤、心血管疾病领域云集的本土企业似乎对“偏头痛预防”并不乐观。 新药研发成本高昂，在不成熟的市场中进行患者教育需要花费大量的时间和经济成本。 在这个价值超过100亿美元的市场蛋糕中，国内企业寥寥无几。
到目前为止，只有君实生物的JS010来自本土企业，于今年3月18日宣布获批进入临床试验，用于预防性治疗成人偏头痛。 博安生物也有自己的打算。 其产品此前预计于2021年第二季度申请临床试验，但自2019年该公司被绿叶制药收购以来，该管线一直没有进展。
1.3 亿偏头痛患者的机会
直到2010年，我国才有了第一份真正的“偏头痛流行病学调查数据”。 与世界卫生组织合作的项目中，我国18岁至65岁原发性头痛发病率为23.8%，最常见的两种头痛类型是紧张性头痛（10.77%）和偏头痛（9.3%）。
长期以来，偏头痛被视为一种症状而不是一种疾病。 “我们当时的调查发现，超过80%的患者反映自己被医生诊断为头痛。但肿瘤、高血压、感冒、疲劳或醉酒，各种原因都可能引起疼痛，而仅仅诊断为头痛相当于没有诊断出来。” 李彦生解释道。
“由于医生不太重视，过去大量患者要么在受苦，要么靠生活经验。有的说，最好喝杯咖啡，睡个午觉，或者去睡一觉。” “在户外散步。有些人不断更换止痛药，造成药物性疼痛。滥用，各种止痛方法都乱了套。” 李彦生说道。
其实，偏头痛的诊断和治疗并不困难，但需要医生耐心地治病。 在李燕生的神经内科门诊，患者被要求记下头痛日记，通过长期跟踪疼痛发作模式和药物效应，可以找到诱因，尽量避免，或调整用药方案。
“绝大多数患者的问题都可以在基层医疗体系中得到解决。” 李燕生表示，《中国偏头痛诊治指南》中，对偏头痛的分类、鉴别诊断、治疗适应症和药物建议都有明确标注。 “但现在社会已经满足不了这个需求，病人纷纷涌向三级医院。大医院的医生看不起这个领域生活网资讯，比如神经内科，有的专攻中风、肿瘤……但很少有医生关注偏头痛。”
要想扭转局面，在李燕生看来，新药的陆续上市或许是一个机会。
除了CGRP靶点外，去年1月，全球首个5-HT1F受体激动剂拉米坦也在中国获批上市申请。 临床试验显示，与安慰剂相比，服药2小时后头痛完全消失的患者比例明显增加，恶心、畏光等症状也明显消失。
“在中华中医药学会疼痛分会、中国医师协会神经病学分会等学术机构，20多年来大家都在呼吁偏头痛领域，但进展缓慢。” 李燕生认为，现在新药引起的关注，企业的介入相当于释放了“外力”，“依靠医疗协作，无论是患者教育、学术推广，还是调动医生和医生的积极性”。建立配套的诊疗体系，将有助于推动偏头痛领域的发展。”
赵东还表示，相比药物的迭代，患者教育组织等配套支撑体系和平台的建立，对于我国偏头痛诊疗的发展具有深远意义。
2022年，由中国研究型医院协会头痛与感觉障碍专委会、中国医师协会神经内科医师分会牵头的“中国头痛防治基地及体系建设”将正式启动。 目前，全国已初步纳入92家医院。 形成了以“头痛专家委员会-头痛中心-头痛门诊”为基础的三级头痛防治网络，开展了一系列头痛医生培训项目。
“在传统观念中，疼痛似乎并不是什么大事，甚至‘忍痛’和‘意志力’都是联系在一起的。” 赵东表示，但正如2001年世界卫生组织将疼痛列为第五生命体征一样，“与许多严重疾病的治疗一样，缓解疼痛是患者的一项基本权利，应该随着社会的发展而普及。”
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