“希望第一天上班不要太忙。”
端午假期结束的第一天，我早早地坐在办公室里，一边在心里默默祈祷，一边打开电脑，慢慢地开始了我的工作状态。
“陆姐！你来了！” 师妹突然出现在我身后。
“太阳从西边出来了生活网报道，你怎么比我来得早？” 我取笑。
“别提陆姐了。” 师姐苦着一张脸，“昨晚我被叫回来加班到现在，你还记得我们心内科的‘常客’丁叔叔吗？”
“这是怎么回事？” 我突然觉得有些不对劲。
丁大爷是市里一家科研院所的退休工程师。 他退休后一直在我院门诊部看病。 丁大爷平日里谈吐颇为儒雅，十几年来风雨无阻都坚持来医院复查。 他也成为了我们所说的“模范病人”。
不仅如此，他还是我见过的肥厚型心肌病病程最长的患者——从20多岁被诊断出来，到现在78岁，已经有50多年了。
“丁大爷昨晚因心力衰竭被120送到急诊室，急诊科尝试了呋塞米，但没有效果，半夜就被转院了。”
“现在什么情况了？”
“打完米力农和新活素，就没什么大不了的了。”
虽然有心力衰竭，但丁大爷的生活质量一直不错，近年来病情也比较稳定。 为什么会突发心力衰竭？ 问题有多严重？ 我心里暗暗担心，点开了丁叔入院的病程记录。
01.
78岁的丁大爷的健康从来都不容易。
除了年轻时诊断出的心肌病、高血压之外，丁大爷的诊断还包括冠心病、心律失常、肾功能不全、白内障、前列腺肥大等。 幸运的是，丁大爷及其家人的依从性极高，这些疾病都得到了及时诊断和治疗并得到有效控制。
然而，当我点击超声心动图报告时，却发现了意想不到的情况。
“陆姐，我就是想问这个，一般肥厚型心肌病就是简单的左心室肥大吧？为什么右心室好像变厚了？而且二尖瓣好像也变厚了一点。” 师妹率先发问。
“还有心尖部的心肌肥大[1]，或心室中部的心肌病[2]。” 我回答说：“但是你说得对，同时这样，二尖瓣增厚的情况是极其罕见的。”
“看看他以前的心潮就知道了。” 师姐说着，打开了另一台电脑的门诊病历系统。 我凑过去一看，她发现了我们医院十年前丁叔叔留下的第一例病例——这几乎是我们医院的第一批电子病历。
2013年，丁大爷来我科就诊，主诉走路后经常出现胸部不适、呼吸困难，小腿也开始肿胀。
考虑到丁大爷有肥厚型心肌病病史，接诊医生认为症状可能是病情加重所致。 在丁大爷每天服用美托洛尔和氨氯地平的剂量基础上，他每天开了依那普利。 吃吧，水肿严重的时候请丁大爷吃一片复方阿米洛利。
第二个病例发生在2014年，这次丁大爷因为恶心、头晕、胸部不适而去看医生。 心电图发现三度房室传导阻滞，心动过缓明显。 振动器。
患者心电图显示房室传导阻滞、心动过缓（来源：参考文献11）
“植入除颤器？这个时候，丁叔还没有出现心动过速吧？” 师妹又疑惑了。
“现在的除颤器大多都有起搏器功能，对于像丁大爷这样有致命性心律失常风险的心肌病患者来说，植入除颤器比植入起搏器划算得多。”我说。
请继续阅读。 手术四个月后，丁大爷出现了房颤。 虽然第一次房颤复律成功，但3天后房颤又复发。 这次医生开了胺碘酮和华法林进行长期治疗。
此后很长一段时间，丁大爷虽然时不时地回来看病，但他的病历基本上都是流水账。 他的心脏状况一直很稳定。 直到2019年复诊，丁大爷因“肺水肿”再次入院。 医院。
“我记得这个！” 妹妹说。 “当时正在跟老板聊门诊，好像家里人都说出差太咸了什么的。总之，利尿治疗后就好了，基本就没有了。”重大影响。”
然而，正是在这次探访之后，丁大爷的心脏病逐渐开始走下坡路：爬楼梯、爬坡时会呼吸困难、极度疲劳，晚上常常需要两个枕头才能睡得香。 不幸的是，在跟踪检查时，首席程控除颤仪发现丁大爷有间歇性室性心动过速。
对于这次新潮的反常表现，我和师妹都有一种不好的预感。
02.
医生办公室外突然传来一阵喧闹声，我回头看了一眼。
“你是实习生吗？完了！我今天进部门了，还没准备好SP呢。” 师妹连忙跳了起来。 （SP，：标准化患者，用于医学教育、医疗专业人员评估。）
我想了想：“正好丁叔叔一家人对我们科室比较熟悉，配合度也很高，你可以去问问，如果方便的话，就让同学们练习一下病史询问吧。” ”
一个多小时后，师姐带着一群孩子浩浩荡荡地回到了办公室。
我和师妹连忙交换了个眼神：你怎么样？ 不错。
实习生们落座后，一个男生主动站了起来：“我们组派我作为代表来整理病人的病史。” 我点点头示意他继续说下去。
男孩清了清嗓子：“首先，丁爷爷的一生就是一个传奇。”
我连忙又和师妹交换了个眼神：你教书？ 我不是，我不。
男孩继续说话，时间回到了五十八年前。
20岁之前，丁大爷——或者说“小丁”——并没有心脏病的困扰。 那时的小丁不仅学习成绩优秀，而且运动水平也一流。 他不仅是学校田径队的队员，还在学校运动会上打破了100米短跑记录。
然而，21岁的一天，小丁在校队训练时突然出现小腿麻木、刺痛的症状。 起初他并没有太在意，但是休息一段时间后，症状不仅没有缓解，他还发现脚部和腿部的出汗量明显减少。 然而皮肤科医生并没有给出明确的诊断，小丁的运动成绩受到伤病的影响，一路下滑。
一次短跑训练后，小丁突然感到头晕，被同学送往医院。 也正是在这个时候，他第一次被心脏病专家诊断出患有肥厚型心肌病。 庆幸的是，当时小丁的病情并不严重。 除了无法踏上自己心爱的T台之外，他还是顺利结婚生子。
随着岁月的流逝，小丁渐渐变成了“老丁”，疾病对身体的影响也越来越明显。 53岁的老丁在单位体检中发现左心室肥厚、高血压。 心脏超声心动图显示左心室壁对称增厚至19mm（正常值≤11mm），并有二尖瓣增厚和舒张期肥厚。 尖瓣反流。 后来，老丁开始定期服用治疗心肌病的美托洛尔和治疗高血压的氨氯地平。
心脏超声显示心肌肥厚（来源：参考文献11）
此后多年，老丁的病情一直保持稳定。 直到退休，他成了“丁大爷”，开始定期去离他家最近的医院进行随访……下面的故事是我们在门诊系统中看到的。
03.
听完实习生的病史报告后，我陷入了对一些疑惑的深思：
首先是丁大爷20岁出头时出现的出汗少、腿部麻木、刺痛的症状。 是下肢周围神经病变吗？
其次，丁大爷的左心室肥厚和高血压似乎是同时发生的，连续多次超声心动图也没有发现肥厚型心肌病常见的左心室流出道梗阻。 这是什么意思？
另外，在等待病史询问的同时，我查阅了丁大爷近年来的门诊和住院检查报告，发现他的肌酐和血尿素氮水平逐渐升高。 截至本次住院，丁大爷已发展为轻度肾功能不全，伴有蛋白尿。
心脏传导异常、双心室壁增厚型心肌病、周围神经病、肾脏病……难道是不同疾病的巧合？ 不，我很快就打消了这个念头。 无论一个病人有多少症状或异常体征，都应该尽可能用一种疾病覆盖整个框架。 这就是“医学一元论”的基本原理。
那么，针对丁大爷的各种症状，有什么突破呢？
“哦，对了，老师！我刚刚忘了说家族史了。” 报案的男孩打断了我的思路：“根据患者和家属的描述，丁爷爷的姐姐、妹妹和侄女也患有肥厚性心肌病。”而其他家庭成员，包括儿子和两个人，孙子们，都很好。”
我突然停了下来：58年的肥厚型心肌病病史、我们科室10年的随访病史、我对患者的了解等因素让我陷入了惯性思维，却忽略了最基本的问题……
04.
设置好实习生的任务后，师妹很快就回到了电脑前：“陆姐，你是不是想到了什么？”
我点点头：“肥厚型心肌病是常染色体显性遗传[3]，但丁叔叔的家族史却很难忽视。”
“是男传女，X连锁遗传？” 师妹连忙应道。
我点点头：“但是因为他是老病人了，在之前的门诊随访中，我们很少关注这一点，病人也没有多提……结合他的症状，我想到了两个的可能性。”
第一个是淀粉样变性。
很巧的是，我刚刚参与了前段时间内分泌科会诊的一例遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性病例。 病程缓慢且温和，可以解释丁大爷的一些症状。 然而，这种病患者的胃肠道症状往往很严重[4]，但丁大爷却没有这样的烦恼； 而更为危险的免疫球蛋白轻链淀粉样变性，患者的生存期很短[5]，恐怕也撑不到今天了。
其次是溶酶体贮积病（LSD）。
当考虑可能的X连锁遗传时，三种LSD符合标准：Danon病、Fabry病和II型粘多糖贮积症[6]。
虽然与肥厚型心肌病类似的心脏表现在 Danon 病患者中很常见，但该病的男性患者早在 12 岁时就可发病，而且几乎都存在智力障碍和肌肉无力 [7] ； 粘多糖贮积症II型患者有典型的皮肤损害、中枢神经系统受累和面部异常[8]...
那么，法布里病呢？
与其他 LSD 一样，法布里病是溶酶体中清除特定化合物的酶活性急剧减少或丧失的结果，导致有毒化合物的积累，从而损害特定的细胞和器官。
在法布里病患者中，溶酶体α-半乳糖苷酶A活性的丧失导致鞘氨醇三己糖（Gb3）在各种细胞的溶酶体中积累，进一步转化为有毒的亲水性脱酰衍生物，导致多种有害作用，包括细胞毒性、促炎症和促纤维化作用。
Gb3常积聚于自主神经节、背根神经节、肾小球、肾小管和间质细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、角膜内血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞、瓣膜成纤维细胞和心脏传导纤维中。 因此，法布里病主要累及周围神经系统、皮肤和毛细血管、眼睛、脑血管、心脏（包括心脏瓣膜、心脏传导系统和心肌）、肾脏等部位。
由于组织与组织之间 Gb3 积累、转化为有毒产物和细胞毒性的顺序存在差异，法布里病的症状通常随着年龄的增长而依次出现。
“从这个角度来看，做基因检测是非常有必要的。” 师妹总结道。
丁大爷症状示意图（来源：参考11图解编译）
05.
与丁大爷及其家人沟通后，我们很快就签署了知情同意书，并联系了丁大爷的遗传病检测实验室。
15天后，我收到了实验室发来的两份检测报告。 基因检测报告显示，丁大爷的GLA基因（该基因编码溶酶体α-半乳糖苷酶A）第6外显子检测到R301G突变，已知该突变会导致法布里病； 酶活性检测报告显示，丁大爷的血浆样本中未检测到α-半乳糖苷酶A残留活性，这证实了丁大爷是一名经典法布里病患者。
真相大白了，但我并不高兴。
近年来的研究表明，我国肥厚型心肌病患者中，法布里病的发病率约为0.93%，这并不是一个小数字。 然而，由于症状多样且缺乏特异性，法布里病仍然经常被误诊和漏诊。
与治疗选择有限的肥厚型心肌病相比，法布里病虽然涉及全身多个系统，但治疗选择早已有了。
根据2013年《中国法布里病诊治专家共识》，酶替代疗法——即利用基因重组技术在体外合成α-Gal A来替代体内有缺陷的酶——可以很大程度上缓解甚至预防心力衰竭。 和肾脏疾病。
多项随机对照、开放性临床试验结果表明，重组人α-Gal A替代疗法治疗法布里病可以减少患者细胞内GL3的沉积，有效缓解患者的四肢疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚。 稳定肾功能，从而改善患者的生活质量和预后。
然而，对于丁叔来说，真相来得太晚了。
《中国法布里病诊治专家共识》提到，一般来说，法布里病患者常从儿童期至青春期出现临床症状，并随着病程逐渐加重。 许多患者，尤其是男性患者，常死于严重肾功能衰竭或中青年患者的心脑血管并发症。
丁大爷患法布里病能活到78岁，实属罕见。
但同样，对于78岁的丁大爷来说，心脏病已经进入了不可逆转的阶段。 虽然短期内不会危及生命，但积极治疗并不能逆转病情。
更令人担忧的是，丁大爷服用的治疗房颤的胺碘酮可能通过竞争性抑制溶酶体中的磷脂酶A2而加速法布里病的进展[10]。 震颤持续加重后，不能完全排除与胺碘酮有关。
这种“救命”药物实际上加重了他的症状。
幸运的是，当我们开始怀疑法布里病时，我们立即暂停了医生给丁大爷开的胺碘酮。 经过与丁大爷及家人沟通，我们调整了丁大爷的治疗方案，很快他的病情就稳定了，出院了。 未来，丁大爷的家人和后代也可以通过遗传咨询，避免法布里病的影响。
但我还是想，在58年的病程中，在丁大爷长达10年的随访期间，如果有人能更早地注意到其中的蛛丝马迹，结果会不会完全不同呢？ （策划：｜监督：）
致谢：本文由中山大学孙逸仙纪念医院心血管内科副主任医师麦敬亭专业审稿
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