家里9个兄弟姐妹纷纷傻了
母亲去世六年后，正在读大学的巴布接到一个电话回家：家里又出事了。
巴布是家里的第九个孩子，也是最小的孩子。 回到家，她看到比自己大24岁的二姐克里斯蒂，衣衫凌乱，头发蓬乱，蜷缩在沙发上，嘟囔着什么。
克里斯蒂是一家制药公司的高管。 在鲍勃的印象中，她一直都是精致得体的，但现在她似乎完全变了一个人。 她拒绝洗澡，用卫生棉条堵住厕所，并淹没了房子； 闯入邻居的聚会并对陌生人说奇怪的话； 订购了数千美元的杂志，美国国税局寄来的账单显示她欠了很多钱。 好几万块钱的税。 她的丈夫决定与她离婚，并带着孩子另谋出路。
医生怀疑克里斯蒂患有抑郁症或精神分裂症。 然而，这两种症状似乎与克里斯蒂的临床表现并不相符。 她没有悲伤、不安或妄想。 她的种种行为更像是一个孩子的调皮，无法控制自己的行为。
几年后，在医生的建议下，克里斯蒂在加州大学旧金山分校进行了基因检测，结果没有发现任何异常。 全家人都默默接受了这个诊断，三姐苏珊十年来孜孜不倦地照顾克里斯蒂。
2006年，类似的一幕再次上演在巴布的面前。
五姐玛丽不请自来，说是出差，却没有订酒店，也不打招呼就睡在巴布的床上。 硕士毕业的玛丽是一名工程师，但今晚，她在谈论自己的工作时，只能使用一些只有初中生才会使用的简单词汇。
巴布悄悄给玛丽的丈夫打电话，电话那头却泼了苦水，说妻子最近感冒了，根本不关心自己和孩子。 这种抱怨，巴布小时候也曾无意中听到父亲和朋友们谈论过。
母亲生命的最后几年，她会安静地坐在电视机前，喝着鸡尾酒，点着烟，整天这样。 她与外界唯一的联系就是一条电话线——电视广告推销员经常打电话回家，她毫不犹豫地接货采购，乐此不疲。
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“难道家族里有什么神秘的遗传病？” 近20年的时间里，巴布是唯一亲眼目睹了三个家庭成员的性情变化的人。 她忍不住起了疑心。
这是什么病？ 当时的医生无法给出答案。
其他兄弟姐妹无视布巴的担忧。 毕竟克里斯蒂的基因检测结果并没有什么异常，更何况，老三所说的话，从来都没有被认真对待。
事实上，克里斯蒂的基因检测结果是基于当时遗传性脑部疾病的现有知识，该领域还处于起步阶段，研究人员没有发现遗传标记并不意味着没有遗传标记。
鲍勃决定开始自己寻找答案。 她联系了美国国立卫生研究院 (NIH)，了解到一种与克里斯蒂和玛丽的症状极其相似的疾病：额颞叶痴呆 (FTD)。
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额颞叶痴呆（FTD）是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言障碍为特征的痴呆综合征。 包括行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）、语义变异型原发性进行性失语症（PPA）（svPPA）和非流利变异型（）三个主要亚型。 [1]
当时，对于额颞叶痴呆的研究还处于起步阶段，临床诊断和诊断存在困难。
来源：参考文献2
在世纪之交，Neary 等人。 提出[2]，额颞叶变性在65岁之前发生的原发性退行性痴呆病例中占很大比例。额颞叶痴呆患者可能在行为改变、言语问题和运动障碍方面表现出不同的特征。
例子包括不恰当的社交行为、冷漠、卫生条件差、暴饮暴食或随意讲话（如电报）、使用代词来指代一切、频繁的单词和句子错误等，以及可能不恰当的笑或哭、走路和跌倒，甚至是帕金森病或肌萎缩侧索硬化症。
额叶和/或颞极萎缩是额颞叶痴呆的典型形态学特征，但这些变化在疾病早期并不十分明显。
2006年12月，在NIH专家的建议下，巴布要求家里的九个兄弟姐妹和他们的父亲提供血样，用于新一轮的分析。 然而，只有克里斯蒂、苏珊和八姐珍妮同意了鲍勃的请求。
这一次的测试也无果而终。 虽然遗传性脑部疾病的研究已经开展多年，但由于第一代基因测序技术的限制，研究人员只能将样本与目标标记进行逐一比对进行检测，需要投入大量的人力和物力。
但当时发现的额颞叶变性相关的靶标标记有限，而Barb姐妹提供的4份血样难以支持基因家族连锁分析，锁定靶标更是困难重重。 最后，NIH专家建议巴布和家人去擅长诊断和治疗疑难罕见病的梅奥医疗国际公司（Mayo）再做一次检查。
刚刚燃起的希望又被浇灭了，巴布最终没能说服全家人继续去妙游。
克里斯蒂变得越来越“幼稚”。 她买的零食塞满了冰箱，她偷偷溜出家门吃快餐，体重飙升至220斤。 一波波的坎坷之后，玛丽也变得像克里斯蒂一样，行为失控，在家里引起了很大的混乱。
一封电子邮件揭示了疾病的原因
一种神秘遗传病的迷雾笼罩着鲍勃一家。 直到2007年，一封电子邮件终于吹散了这片迷雾。
一位她素未谋面的远房亲戚给巴布的七高蒂发了一封电子邮件：她的家人被诊断出患有额颞叶痴呆症，她正在努力寻找可能与家人患有同样疾病的远房亲戚。 信的最后附上了泰迪兄妹祖父的照片。
一封来自远方亲戚的来信让全家人震惊。 事实证明，鲍勃关于遗传病的猜测可能是真的！
带着敬畏和恐惧，这一次，巴布的所有兄弟姐妹，以及她的侄子、孙子、远亲，都参加了妙游的考验。 以此家系不同支系四代样本为基础，进行家系基因连锁分析。 拥有当时最先进检测技术和尖端人才的妙友，揭示了这起家族性额颞叶痴呆病例的病因——微管相关蛋白tau（MAPT）基因突变（FTD-tau）。
据研究[3]，约一半的额颞叶痴呆患者有家族史，其中10%~20%因微管相关蛋白tau（MAPT）基因（FTD-tau）突变而表现出常染色体体征。 。 性遗传。
“当研究人员带着这个消息走进来时，你可以透过面具看到他们很兴奋，”巴布说。
对于家族性额颞叶痴呆家族来说，巴布夫妇提供了丰富且信息丰富的样本，但揭开病因并不是什么好消息。
由于诊断困难，加上临床、神经病理学和遗传异质性，确定患有额颞叶退行性病变的一般人群很困难。 在世界范围内，额颞叶变性的发病率和患病率被低估。 [1]
目前，额颞叶变性的药物治疗主要是针对精神行为、运动、语言和认知障碍等的对症治疗，尚无批准治疗额颞叶变性的药物，也没有可以阻止的治疗方法。或逆转病程。 [1]
而且由于发病早，患者往往在中青年时期就丧失了正常的社交能力，长年需要亲属的照顾。 30年来，Barb家族的9个兄弟姐妹中有5人出现了额颞叶退化相关症状，但并不是每个人都能像克里斯蒂一样得到妹妹的全职照顾。
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突变基因威胁的阴影不仅笼罩在鲍勃这一代的九个兄弟姐妹身上，也影响着整个家族的子孙。 悬在头顶的达摩克利斯之剑不知道什么时候会落下。
Miu 研究人员建议每个家庭成员都在独立实验室进行检测，看看谁携带突变。 一旦检测呈阳性，几乎就可以宣告，中老年变成痴呆症的结局也几乎是昭然若揭，这也意味着这个突变基因将继续遗传给下一代。
克里斯蒂的女儿小柯得知自己携带MAPT基因突变，丈夫决定采用冷冻胚胎移植来避免致病基因遗传，但4次尝试植入胚胎均以失败告终。 当准备第五次取卵时，小可发现自己自然怀孕了。 36岁的小柯最终没有放弃这个来之不易的孩子，尽管从他出生的那一刻起，可能携带额颞叶变性基因的悬剑就高高悬停了。
在这一代，作为女儿，小可可能比巴布幸运，可以和妈妈在一起更长久； 作为患者，小柯期待额颞叶痴呆的药物研究取得突破； 接受基因突变检测的权利留给了儿子。
她乐观地认为，如果儿子不幸携带致病基因，情况也不会比她或她的母亲更糟糕。 她把希望寄托在基因研究上，期待着茹的基因编辑技术的突然出现。
虽然，一开始医生就反复叮嘱小可，冷冻胚胎移植是目前避免这场灾难的最好办法。
致谢：本文由山东大学齐鲁医院神经内科温冰副主任医师专业审稿
【笔记】
山东大学齐鲁医院神经内科副主任医师温冰审核意见：
与其他类型的痴呆相比，额颞叶痴呆的发病年龄相对较早，多在45岁至65岁之间。 早期诊断困难，且缺乏特异性生物标志物，因此很容易被误诊为阿尔茨海默氏痴呆。 目前尚无有效治疗原发病和减缓病情进展的方法。 临床治疗主要以对症支持和预防并发症为主。
有些额颞叶痴呆患者有遗传家族史，称为家族遗传性额颞叶痴呆。 这些患者携带与疾病相关的基因突变。 目前常见的致病位点有微管结合蛋白tau基因（MAPT）和颗粒蛋白（GRN）基因等，但部分患者仍存在致病基因突变。 目前尚不清楚，即使有明确的家族史，在已知的家族遗传的额颞叶痴呆相关致病基因中也没有发现致病突变。
这些有家族史但无突变的患者可能存在未知的额颞叶痴呆相关致病基因，可能需要家族连锁分析来定位新的基因位点，或者现有的测序技术可能遗漏了已知基因的特定特征。 突变生活网消息，例如染色体水平的大缺失或突变。
就患者家族而言，有明确的家族遗传史，符合常染色体显性遗传的遗传特征。 不过，该患者在2006年之前接受的基因检测可能受到测序技术水平的限制，而当时的高通量测序技术尚未开展，致病基因突变尚未明确。
基于该病尚无有效治疗方法，对于致病基因位点已确定的家族性额颞叶痴呆患者，最好在分娩前进行三代试管婴儿技术筛选健康胚胎，以免将致病基因传给下一代。 一代。
参考：
[1] 中华医学会老年病学分会老年神经病学组额颞叶退变专家共识编写组。 中国额颞叶变性诊治专家共识（2022年版）。 中华老年医学杂志, 2022, 41(8): 793-907
[2] 法贝尔·R. 叶：甲论()[J].: , 1999(5):53.
[3] M、CL、Rizzu P 等人。 关键词： FTDP-17, tau, 5′-位点 , 1998, 393(6686): 702-705。
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