近十年来，肠道菌群似乎已成为疾病治疗的“普遍靶点”，但专家认为，相关研究仍处于起步阶段，过热的行业应该适度降温，在薄弱的基础研究环节上多下功夫。
撰写者 | 凌君
根据本月《自然医学》发表的一项“全球首个”临床试验结果，来自加拿大的学者首次将粪便微生物移植（FMT）引入癌症一线治疗中，证实了该疗法在晚期黑色素瘤患者中的安全性，并有望改善对PD-1免疫疗法的反应。
通过收集健康捐献者的粪便并在实验室进行筛选，研究人员制备了“粪便胶囊”供患者口服，希望体内的肠道菌群处于对抗肿瘤的最佳状态。 结果显示，20%的患者实现了肿瘤完全缓解，整个实验组的客观缓解率达到了65%。
不仅仅是“粪便对抗癌症”、“粪便对抗抑郁症”、“抗炎性肠病”、“抗老年痴呆症”……随着微生物组的发展，近十年来似乎所有的疾病都开始与肠道菌群有关。 统计显示，2021年粪便菌群移植临床试验广泛分布于感染性疾病（32.6%）、胃肠道（23.8%）、皮肤科（14.4%）和肿瘤科（12.7%）等领域。
这是炒作还是希望？ 2019年，《自然医学》评论称，微生物组研究正在蓬勃发展，甚至有人开发出一种“智能马桶”，可以将粪便细菌计数发送到手机。 现在需要更加谨慎地解释结果。
美国微生物学会、新泽西州罗格斯大学讲座教授赵立平告诉《医学界》，由于技术门槛较低，粪便菌群移植火热并不奇怪。 “大家蜂拥而至，重复低水平的临床应用，有很多参差不齐甚至矛盾的结果，但很少有人深入搞清楚基本问题。因此，粪便菌群移植的普及对整个领域的健康发展产生了负面影响。”
如何评价“粪癌”试验？
“真菌抗癌”是近年来粪便菌群移植治疗疾病探索的重点方向之一。
早在2013年，法国和美国癌症研究所的两个研究小组的初步实验发现，一些癌症治疗依赖肠道微生物来激活免疫系统。 “学术界已经开始关注肠道菌群可能影响癌症免疫治疗的效果，包括使用抗生素，免疫治疗的效果会变差等，这促成了‘粪便抗癌’研究的发展。” 赵丽萍说道。
作为一种高度恶性的肿瘤，黑色素瘤虽然只占皮肤癌的1%，但却造成了80%以上的患者死亡。 直到PD-1等免疫检查点抑制剂的出现，晚期疾病患者的平均生存时间已提高至6年以上，但仍有大量患者对治疗反应不佳，或治疗后产生耐药性。
在上述研究中，加拿大学者招募了20名晚期黑色素瘤患者。 在常规PD-1抑制剂（O药和K药）治疗前一周，医生给每位患者总共约40粒粪菌胶囊，每粒含有约80至100毫克来自健康供体的粪便制剂，随后进行常规一线治疗。
结果显示，20名患者中有4名完全缓解，9名部分缓解，2名病情稳定超过6个月。 客观缓解率和临床受益率分别为65%和75%。 这比历史数据要好——在之前的试验中，仅使用 O 类药物的客观缓解率为 44%。
分析还发现，所有接受粪便微生物群移植的患者都会产生与捐赠者肠道分布相同的菌株。 其中，对治疗有反应者的菌群状态得到维持，而对治疗无效者，肠道菌群无一例外地随着时间的推移恢复到原来的状态。
“这项研究的整体设计比较完整，不仅探讨了粪便菌群移植的临床效果，还分析了一些免疫因素，相应的动物验证试验也取得了积极的结果。” 集美大学海洋食品与生物工程学院副教授、中国生物物理学会肠道菌群分会委员张正晓告诉《医学世界》。
“不过，这项研究的缺陷也很明显。首先，样本量太小，缺乏说服力。” 张正晓说，“其次，给药时间和频率、供体与受者肠道菌群生物相容性等的影响尚未明确，定植菌株的作用机制也不清楚。”
事实上，张正晓提到的这些问题普遍是粪菌移植领域的普遍情况。 统计显示，截至2017年底，全球已开展粪便菌群移植约4万例。 2019年，全球注册粪便菌群移植临床研究项目超过280个。 然而，火爆业务的背后，对其机制的明确研究却很少，临床试验也缺乏高质量的有效性数据。
“近年来，粪便菌群移植直接应用于临床治疗，远远领先于基础研究。在一些疾病中，甚至肠道菌群与发病机制之间的因果关系仍不清楚，这实际上存在一定的风险。”张正晓说。
赵立平告诉《医学世界》，“比如前面提到的研究确实表明粪菌移植在肿瘤治疗方面有一定的前景，但只是小样本、非随机的一期临床试验。一般来说，无论是抗癌还是应用于其他疾病，我认为粪菌移植都没有出路。由于缺乏明确的靶点，它毕竟只是一个过渡产品。”
一夜之间成为“全民目标”的肠道菌群
过去一年，“粪便移植”领域发生了两件大事。 首先，去年11月30日，美国FDA批准了首个粪便细菌移植产品，通过导管灌肠方式对18岁及以上复发性艰难梭菌感染患者进行给药。 今年3月26日，FDA再次批准SER-109用于同一适应症，这是首个获批的口服粪菌胶囊。
两款药物的获批被认为是“微生态医药赛道的破冰”。 长期以来，粪便制剂不被视为药品，一度被视为“民间偏方”，也存在高价炒作名人粪便的行为。 直到2013年2月，粪便微生物移植首次被写入艰难梭菌感染（CDI）的治疗指南，并于当年11月被《时代》杂志评为年度“十大医学突破”之一。
“目前，粪便菌群移植最深入的研究是治疗艰难梭菌感染，其原因之一是肠道菌群失调。” 张正晓说道。 但也正是在2013年左右生活网资讯，对粪便菌群移植适应症的探索开始迅速增长。 《》、《》、《Cell》等权威期刊相继发表相关研究，肠道菌群似乎瞬间成为“万能目标”。
在自闭症这个看似无关的领域，“肠脑轴”概念提出后，研究表明自闭症患者与健康个体的肠道菌群组成存在显着差异。 动物实验还发现，将自闭症儿童的肠道细菌喂给小鼠，会诱发小鼠的自闭行为。
基于一系列研究成果，2019年以来，我国山东、福建、上海等地多家医疗机构陆续启动了“粪便细菌移植治疗自闭症”临床项目。 2021年8月30日，上海市卫健委发布《上海市菌群移植技术管理规定》，将自闭症、情绪障碍、多动症、抽动症纳入精神疾病，探索粪菌治疗。
各类论文都在以井喷的速度增长。 通过《肠道菌群》检索，相关研究已从2011年的248篇增加到2021年的8660篇：肠易激综合征患者粪便菌群移植后排便功能得到改善； 在代谢综合征患者中，一些小样本研究表明粪便微生物群移植后胰岛素敏感性增加； 病例报告发现，粪便微生物群移植对严重多发性硬化症、危重多器官功能障碍、甚至新冠感染患者显示出一定疗效。
受欢迎的背后，张正晓认为，原因之一是很多疾病仍然缺乏合适的治疗方案。 “例如，代谢综合征中的过度肥胖曾经是一种创伤性很大的胃部手术。因此，学术界希望在实践中找到一些低成本、有前景、安全有效的治疗方法。”
“然而，除了公认的治疗CDI外，粪便微生物群移植对其他疾病的疗效几乎存在争议，但程度不同。” 张正晓说道。 争议不仅仅是由因果关系引起的。 “例如，粪便微生物群移植用于治疗慢性免疫介导疾病。此类慢性免疫介导疾病的病因复杂，不能用单一的肠道菌群失衡来完全解释，也很难判断肠道微生物影响病理的时间窗口。” 张正晓说道。
赵立平也认为，要谨慎对待各种结果的“有效性”。 “样本扩大后疗效不稳定的情况并不少见，不同人群之间的分化程度也不少见。” 有很多所谓的“相关分析”，表明患者和健康人的菌群是不同的。 但到底是差异导致了疾病，还是疾病导致了差异呢？ 如果不继续研究，结果就失去了意义。 ”
此外，安全问题也因事故的发生而被摆上桌面。 2019年，美国一名血液病患者在接受粪菌胶囊治疗后，被捐献者粪便中的多重耐药大肠杆菌感染而死亡。 美国FDA也紧急叫停了一系列相关临床试验，引发学术界对粪便移植安全性和技术实施的思考。
是时候“冷却”过热的粪便细菌了
粪便移植是包治百病的灵丹妙药，还是一堆研究泡沫下的昙花一现？ 赵立平认为，肠道菌群作为一个整体生态系统，其结构被破坏后，会加重各种疾病，理论上是没有问题的。 但在特定领域，到底是何种细菌、引起何种特定疾病，必须通过大规模测序、合理的数据分析并结合机理研究来确定。
“目前的问题是，真正对不同疾病起作用的菌株还没有被发现，所以我们无法摆脱对粪便捐赠者的依赖。无论是直接用粪便制成悬浮液，还是冻干制成胶囊，安全风险和不稳定的效果都不可避免。” 赵丽萍说道。 回到基础研究，大多数实验室使用的关键技术还很粗糙。
例如，分析粪便菌群数据，赵立平指出，最常用的方法是将数据库中已知菌株的序列与从粪便中提取的序列进行比较。 然而，肠道菌群的研究历史并不长。 粪便细菌的很大一部分序列代表未知细菌，这些细菌不在数据库中。 研究人员无法对其功能进行分类和确定，这些序列数据直接被丢弃。 这是大数据分析中常见的信息丢失问题。 “别人没研究过，就不研究，那如何找到真正的活性毒株呢？”
“对同一种疾病、同一个“种”、同一个“属”，有的文章说与疾病正相关（有害菌），有的说负相关（有益菌），有的说不相关。归根结底，是早期大数据分析出现了‘信息失真’，一堆错误叠加，最终导致了‘临床误区’。操作中类似的问题很多，但几乎每篇论文都在重复同样的错误。 ”。
“我一直提倡一种不依赖现成数据库的分析方法。从大数据本身出发，利用人工智能等技术来发现模式。” 赵立平说，“最终应该是分离活菌药物，而不是满足于直接服用粪便制剂给患者，就像碰运气，期待有效果。”
张正晓也认为，目前肠道菌群的研究还处于早期阶段，应该给予更加科学严谨的批判性思维，在基础研究薄弱环节多下功夫。
“在了解粪便微生物群移植的早期阶段，可以应用机器学习和人工智能预测模型来识别受者和供者的微生物特征，从而预测治疗的有用性、结果和安全性，这将有助于将其开发为生物标志物，并随后将其应用于个性化诊断和治疗。” 张正晓指出，临床试验也需要更严格的设计，应满足随机对照，同时进行数月或数年的随访，考察治疗的稳定性和长期安全性。
“此外，未来这个领域还需要在生态理论方面进行进一步的探索，包括移植后供体微生物与患者微生物的融合和竞争，以及与饮食和其他生活方式等环境因素的相互作用。这些将决定粪便细菌如何入药和给药。以生态理论为指导，我认为它将在未来粪便微生物的治疗中发挥重要作用。” 张正晓说道。
指导专家
赵立平美国微生物学会、新泽西罗格斯大学讲席教授
张正晓，集美大学海洋食品与生物工程学院副教授、中国生物物理学会肠道微生物分会委员
参考：
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