精神错乱的羊
故事还得从羊说起。
在 18 世纪的英国，一群先锋企业家发起了农业革命，其中包括莱斯特郡的罗伯特·贝克韦尔 ( )。
贝克韦尔发现了一种可以快速改善牛羊牲畜品种性状的方法，即选择最好的品种及其后代进行交配，从而选择性地丰富人们喜欢的优良性状。 这种近亲繁殖方法饲养的羊生长迅速，羊毛密而长。
但近亲繁殖有一个意想不到的副作用：以这种方式饲养的羊会在繁殖后期逐渐表现出精神病症状，尤其是萨福克羊。 病羊会持续瘙痒、行走摇摇晃晃、跑动异常，然后逐渐表现出焦虑、不服从社会等症状，很快就会死亡。
精神错乱的羊
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这种羊的不治之症会导致十分之一的母羊死亡，所以这是一个大问题。 它看起来不像是遗传性疾病，但无法追溯到其他原因。
20 世纪 30 年代，英国爆发了痒病，当时一位兽医科学家正在测试一种针对另一种疾病的新疫苗。 疫苗部分是由羊脑提取物制成的，虽然已经用福尔马林彻底灭活，但疫苗仍然具有一定的传染性。 此后，兽医科学家们达成了共识（且不说这种观点的狭隘性）：痒病既然具有传染性，那么一定是由微生物引起的。
但这种微生物有何神圣之处呢？
福尔马林不能杀死它，清洁剂、沸水或紫外线也不能杀死它，甚至阻止最小病毒的过滤器也不能杀死它。 它不会在受感染的动物中引起免疫反应，有时，注射含有微生物的物质与动物发病之间存在很长的延迟。 但如果直接注射到动物的大脑中，就会缩短起效的延迟时间。
斯卡皮建立了一堵令人困惑的无知之墙，击败了整整一代研究这个问题的科学家。
吃了病尸的大脑，患上同样的病
1962 年，一位科学家将这个问题归因于遗传假说。 他认为，痒病也许是一种传染性遗传病。
大约在同一时间，美国科学家比尔·哈德洛在伦敦威康医学博物馆的一次展览中看到了患有瘙痒病的绵羊大脑受损的照片，这些照片与他在其他地方看到的没有什么相似之处，这让他感到震惊。
他意识到痒病即将与人类产生一种莫名其妙的关系。
比尔·哈德洛想到的地方是巴布亚新几内亚，那里有一种名为库鲁病的可怕的脑衰弱疾病，折磨着福尔土著部落的巨人。 有些人，尤其是女性。
起初，他们的腿在颤抖，走路摇摇晃晃，然后全身开始颤抖，他们开始含糊其辞，大笑起来。 随着大脑逐渐由内而外侵蚀，患者在一年内死亡。
到了 20 世纪 50 年代末，库鲁病已成为导致弗雷部落女性死亡的主要原因，导致大量女性死亡，男女比例为三比一。 除女性外，儿童也可感染该病，但成年男性相对较少见。
当地“食人”男孩患病
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原来，弗雷部落的成员死后，妇女们会在葬礼上肢解尸体，传闻尸体最终会被吃掉。
通常，死者的器官和大脑被妇女和儿童吃掉，死者的肌肉被男人吃掉。 巧合的是，库鲁病最常见于妇女和儿童，往往出现在死者的亲属中，并且发生在姻亲和血亲中。
盖杜塞克 () 的学生罗伯特·克莱兹曼 ( ) 发现了三起死亡事件，每起死亡事件都发生在 20 世纪 40 年代和 1950 年代，参加了库鲁病受害者的葬礼。
例如，1954 年一位名叫尼诺 (Neno) 的妇女的葬礼上，参加葬礼的 15 名亲属中有 12 人死于库鲁病。 其余三人中，一名因其他原因早逝，一名因与死者丈夫结婚而不被允许吃死者的尸体，一名声称他只吃了死者的一只手。
“人肉很甜，但皮不太好吃”
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当比尔·哈德洛发现库鲁病患者的大脑与患有瘙痒症的绵羊的大脑相似时，他立即写信给新几内亚的盖杜塞克反映这一事实。 随后，盖杜塞克沿着这条线索继续探索。
如果库鲁病是痒病的另一种形式，则有可能通过颅内注射将其从人类传染给动物。
1962年，他的同事乔·吉布斯进行了一系列实验，试图用弗雷部落库鲁病受害者的大脑感染猩猩和猴子。 最初两只猩猩在注射后两年内患病并死亡，它们的症状与库鲁病患者非常相似。
奇怪的“病原体”
自 1900 年以来，一种罕见且致命的人类大脑疾病一直困扰着神经学家。这种疾病后来被称为克雅氏病（简称克雅氏病），首次报道于一名 11 岁女孩，该女孩在患上这种疾病 10 年后死亡。这种病。
很快，吉布斯在猩猩和猴子身上进行的实验证明，和库鲁病一样，这两种动物同样容易感染克雅氏病。
1977年，事态发生了更加可怕的转变。 两名在同一家医院接受脑部探查的癫痫患者突然患上克雅氏病。 治疗中使用的电极设备此前曾用于治疗一名克雅氏病患者，但使用后已按照标准程序进行了消毒。
这些电极装置后来被空运到贝塞斯达并用于黑猩猩身上，黑猩猩也很快感染了克雅氏病。 这表明一种更奇怪的新流行病——医源性克雅氏病的出现。
克雅氏病患者双臂并拢
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迄今为止，已有近 100 名身材矮小患者因接受从尸体垂体中提取的人类生长激素治疗而死于克雅氏病。 由于每个矮个子患者在治疗中都需要大量的生长激素，因此需要从数千个脑下垂体中提取。 这个过程使得自然病例极少的克雅氏病成为真正的流行病。
让我们重温一下 1980 年左右的这个离奇故事：绵羊、水貂、猴子、老鼠和人类通过注射受感染的脑组织感染了相同的疾病，只是形式不同。
大脑中的这种神秘物质几乎逃脱了所有常用的微生物杀灭程序生活网报道，即使是最强大的电子显微镜也完全看不见。 但它在日常生活中不具有传染性，似乎不会通过母乳传播，不会引起免疫反应，有时会在体内潜伏 20 或 30 年以上，尽管患病的可能性很大程度上取决于剂量大小有关，但只需小剂量即可引起感染。
那么它到底是什么？
在对克雅氏病的热烈讨论中，不要忘记前面提到的萨福克羊，这似乎暗示近亲繁殖会加剧羊的瘙痒病。
人们逐渐清楚，一些患者（尽管占总数的不到 6%）似乎存在相关性，这表明这可能是一种遗传性疾病。 了解痒病的关键不是病理学，而是遗传学。
虽然一组科学家无法抗拒将绵羊瘙痒病的原因归咎于基因，但另一组科学家却陷入了截然相反但革命性的异端邪说中。
早在1967年就有人提出，羊痒病的病原体可能既不含DNA，也不含RNA，它可能是地球上唯一不以核酸为遗传物质的生命，也不具有任何基因。
遗传之谜
1982 年，一位名叫 的遗传学家提出了一个方案来解释这一点。
普鲁西纳发现了一种不能被普通蛋白酶分解的蛋白质，这种蛋白质存在于患有瘙痒病样疾病的动物中，但不存在于健康动物中。
接下来，他相对容易地获得了该蛋白质的氨基酸序列和相应的DNA序列，并分别在小鼠和人类基因中找到了该序列。 结果，普鲁西纳发现了一种名为PRP（编码蛋白酶抗性蛋白）的基因，并向学术界宣布了这一发现，仿佛将“异端”送入了科学殿堂。
他的理论在接下来的几年里逐渐发展起来，大概是这样的：PRP 不是病毒基因，而是小鼠和人类体内产生正常蛋白质的正常基因。 但它的产物，被称为“朊病毒”，是一种不寻常的蛋白质。
它能突然改变原来的形状，变得坚韧粘稠，聚集成团。 转变后，它可以抵抗所有试图破坏它的物质，例如蛋白酶。 蛋白质团块会逐渐积累并最终破坏细胞结构。
：朊病毒改变折叠
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具有这种特性的蛋白质是前所未有的，但普鲁西纳有一些更具前瞻性的见解。 他认为，“形状塑造”朊病毒有能力将其他正常朊病毒重塑为与自身相同的版本。 它不会改变正常蛋白质的序列（蛋白质，如基因，是长序列的数字），但会改变它们折叠的方式。
然而，尽管普鲁西纳的发现揭示了朊病毒的致病性，并当之无愧地继加杜塞克之后获得了诺贝尔奖，但仍有太多的未知数需要解答。
朊病毒仍然蕴藏着太多的谜团，最令人费解的是它们为何存在。
PRP基因存在于迄今为止检查的所有哺乳动物中，并且其序列非常保守，表明它发挥着一些重要作用。 几乎可以肯定，这与基因被激活的大脑有关。
但令人费解的是，如果一只小鼠在出生前被敲除两个 PRP 基因，它仍然会长成一只完全正常的小鼠。
与此同时，只需要朊病毒基因发生一两次突变就会给我们带来这种疾病。
在人体中，基因包含 253 个“单词”，每个单词由三个“字母”组成。 在蛋白质生产过程中，前 22 个和最后 23 个氨基酸被切断。 只有4个地方，稍加修改就会引起朊病毒病。
朊病毒疾病是由连锁反应引起的，其中一个朊病毒将其邻居转变为与自身相同的形状，而转变后的邻居又反过来改变其他邻居，依此类推，呈指数增长。
关于牛的政治
尽管 在 20 世纪 80 年代初才开始梳理细节。 然而，一场规模更大、更具相关性的朊病毒相关流行病已经开始产生连锁反应。
这次的受害者是一头牛。
牛患瘙痒病的原因仍然是个谜。 没有人确切知道它何时、何地或如何传播。 但在 20 世纪 70 年代末或 80 年代初的某个时候，英国牛肉加工商发现他们的产品中掺入了畸形朊病毒。
这种疾病的潜伏期很长，这意味着受感染的牛平均需要五年才能出现症状。 到 1986 年底，当发现前 6 个病例时，英国大约有 50,000 头牛在没有人意识到的情况下受到影响。 这种被称为牛海绵状脑病的疾病直到 20 世纪 90 年代末才基本被消灭，当时它导致 180,000 头牛死亡。
“疯牛病”
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1996年3月，政府宣布确实有10人死于某种朊病毒病。 由于该病的部分症状与疯牛病相似，且此前未见类似病例报道，因此怀疑该病在疯牛病流行期间通过牛肉传播。
政府的通知，加上媒体的煽风点火，人们很快就走向了极端。 据预测，仅在英国就有数百万人死于这种疾病。
整个 1996 年，英国都在为应对人类 BSE 流行做好准备。 然而，从当年3月到年底，只有6人死于该病。 这个数字不但没有增加，反而呈现出稳定甚至下降的趋势。
这种新形式的克雅氏病可能与吃牛肉根本无关。
克雅氏病夺去了终生素食者的生命，他们从未做过手术，从未离开过英国，从未在农场或肉店工作过。 直到今天，人们通过各种方法了解了克雅氏病的多种形式和传播途径，包括同类相食、手术、激素注射，当然吃牛肉也是可以的。
值得一提的是，朊病毒的最后一个也是最大的谜团是，85%的克雅氏病病例是散发性的。 也就是说，这种疾病目前只能用随机事件来解释。
我们仍然不知道肽链的折叠如何造成如此大的损害，也不知道肽链组成的微小变化如何产生如此复杂的后果。 正如两位朊病毒专家所说：5起个人和家庭悲剧、国家和经济灾难，都可以追溯到一个微小分子的错误折叠。
本文节选自机械工业出版社出版的《基因组：生命之书23章》
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